Paolo Ruffini nació el 22 de septiembre de 1765 en un pequeño pueblo al oeste de Italia llamado Valentano.
Cuando era niño se mudó junto a su familia a otro pueblo italiano llamado Módena, donde años después entró en la universidad para estudiar matemáticas, literatura, filosofía y medicina. Su profesor de cálculo, Paolo Cassiani, fue elegido concejal en el año 1788, lo que llevó a Paolo Ruffini a ser el nuevo profesor aún sin haberse matriculado.
Sin embargo, fue despedido por negarse al juramento de lealtad a Napoleón Bonaparte. Más tarde, en 1799, fue readmitido. Durante el tiempo de expulsión se dedicó a la medicina.
En 1805 demostró la imposibilidad de la solución de las ecuaciones algebraicas de grado 4 o superior, pero no fue aceptada ya que cometió ciertas inexactitudes. En 1806 recibió la cátedra de Matemática Aplicada en la escuela militar de Módena, en 1814 fue nombrado director de la Universidad de Módena y en 1816, presidente de la Sociedad Italiana Dei Quaranta.
Sin embargo, es mundial e históricamente conocido como el creador o inventor del llamado Teorema de Ruffini, utilizado para la factorización de polinomios y resolución de ecuaciones de grado 2 ó superior. Ruffini desarrolló este teorema en 1809.
Paolo Ruffini admiraba como un ídolo a Joseph-Louis Lagrange, un famoso físico y matemático italiano que aportó muchos avances a la astronomía.
En 1817, estudió la enfermedad del “tifus”, que acabó convirtiéndose en una epidemia de la que Ruffini enfermó.
Durante su vida escribió un total de 5 libros: “Teoría general de la ecuación”, “Aclaraciones y respuestas a las objeciones”, “Rifflessioni intorno alla soluzione delle equazioni algebraiche generali”, “Algebra e suo appendice”, y una memoria sobre las ecuaciones de grado 4 y superior, que fue publicada en la memoria de la sociedad italiana de la ciencia.
Ruffini no se casó ni tuvo hijos, ya que dedicó toda su vida a las matemáticas, falleciendo en Módena, el 9 de mayo de 1822.